مبدأ جديد لعلاج السرطان، وقد حصل على جائزة نوبل عام 2018

بعد أن قدمت لجنة نوبل لمدة سنتين متتاليتين في جائزة الفسيولوجيا أو الطب لبحتة البحوث الأساسية، وهذه المرة انه عاش في نهاية المطاف إلى مستوى التوقعات ومنحت جائزة ل العلاج المناعي للسرطان. والجائزة تبادل المناعة الامريكي جيمس اليسون ونظيره الياباني تاسوكو هونجو. فاجأ اختيار اللجنة لا أحد - على الأقل، اسم جيمس اليسون السنوات القليلة الماضية يسقط باستمرار في "القائمة القصيرة" للمرشحين وفقا للصحفيين.

في عام 2016 وكالة تحليلات Clarivate، وهو التوقع على أساس نقلا عن العلماء، شمل ذلك إلى قائمة الفائزين المحتملين. إليسون تطوير هونجو وأدت إلى ظهور مبدأ جديد من علاج الأورام الخبيثة، على أساس قدرة نظامنا المناعي على التعرف وتدمير الخلايا السرطانية.

الفرامل الحصانة

وظيفة الخلايا المناعية، في هذه الحالة - الخلايا اللمفاوية التائية على وشك بين "nedosledit" و "التجاوز". للحفاظ على التوازن ومنع أمراض المناعة الذاتية عندما تبدأ خلايا لمهاجمة الخلايا الطبيعية عن طريق الخطأ، الخلايا الليمفاوية لديها "الغاز" و "الفرامل". هذا البروتين المستقبلات على سطح الخلية، وربط فيها بعض جزيئات أو بروابط ينشط أو يحول دون نشاط الجهاز المناعي لتدمير إمكانات "أعداء".

بشكل جماعي، وتسمى هذه المنظمين نقاط المراقبة المناعةأو "نقطة تفتيش". في كل مجموعة من "نقاط التفتيش" (منبه والحصانة مثبطات) تضم أكثر من عشرة جزيئات، ولكن هنا سوف نلقي نظرة على اثنين منهم - CTLA-4 و PD-1. كل من هذه الجزيئات هي "الفرامل" للنظام المناعة.

تتلقى الخلايا التائية السامة المعلومات حول ما يحتاجون الالتفات إلى من مستضد تقديم الخلايا التي "تظهر" الخلايا الليمفاوية شظايا من البروتينات الخارجية. لتنشيط الخلايا الليمفاوية إلى خلايا الورم، ويجب أن الخلايا العارضة للمستضد الاتصال ليس فقط مع مستقبلات الخلايا التائية، ولكن مع زملاء تنشيطية مستقبلات CD-28. في CD-28 هو "التوأم شقيق الشر» CTLA-4، والذي يتفاعل مع نفس علامة مثل CD-28، ولكن، على العكس من ذلك، فإن ساحقة الاستجابة المناعية - أي انتشار T-الخلايا وإنتاج جزيئات الإشارة التي هي المسؤولة عن تنفيذ المناعة استجابة. إذا فإن "قبالة التحول» CTLA-4، في CD-28 لا تكون قادرة على المنافسة، وسوف يكون هناك تفعيل الجهاز المناعي.

فكرة أن CTLA-4 يتصرف "الفرامل" الحصانة، وينتمي، بما في ذلك إليسون. في عام 1994، وأعضاء مختبره في جامعة كاليفورنيا في بيركلي يفعل هذا المستقبل في البحث عن المخدرات ضد أمراض المناعة الذاتية. ومع ذلك، كان إليسون فكرة أخرى: بدلا من تعزيز CTLA-4، اقترح لمنع ذلك باستخدام أجسام مضادة محددة، وبالتالي تنشيط المناعة المضادة للورم في الفئران سرطان. منعت إدارة الأجسام المضادة لنمو الأورام في الفئران - مناسبة الحمل. وبالإضافة إلى ذلك، الفئران علاجه تطوير مناعة ضد هذا النوع من السرطان - إعادة إدخال الخلايا الخبيثة لا يؤدي إلى تكوين ورم. مقال نشر مع نتائج التجربةتعزيز مكافحة الاورام الحصانة التي كتبها CTLA-4 الحصار في العلوم في عام 1996.

علاج الأجسام المضادة ضد CTLA-4 يمنع نمو الأورام في الفئران. يشار إلى التغيرات في حجم الورم في الحيوانات السيطرة حقنوا بصلة إلى الأجسام المضادة لمستقبلات قبل الدوائر البيضاء. كانت تدار المجموعات التجريبية الأجسام المضادة العلاجية في وقت واحد مع الخلايا السرطانية (الدوائر السوداء) أو في اليوم السابع بعد حقن الخلايا السرطانية (المربعات البيضاء).

وقد تسببت هذه وما شابهها من التجارب على CTLA-4 الحصار الفائدة في هذه الصناعة، ولقد تم اختبار بضع سنوات في وقت لاحق النهج في البشر. في عام 2011، من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وافقت الطبية لأول مرة العلاج بالعقاقير التي تهدف إلى سرطان الجلد الخبيث عن طريق تثبيط المناعة "نقطة تفتيش" - إيبيليمومابYervoy تاريخ الموافقة (A حيدة النسيلة الأجسام المضادة التي تربط لمستقبلات ويعطيها للعمل). ما دام هذا هو الدواء المعتمدة فقط، إلى العمل مع CTLA-4.

لهذا العمل، كان إليسون منحت العديد من الجوائز - من بينها، وجائزة لاسكر، أرقى، بعد جائزة نوبل في الطب، والمؤسسة الوطنية لجائزة بحوث السرطان، وجوائز من شركات الأدوية المختلفة. يمكننا ان نقول ان أليسون من عام 2011 تلقي سنويا نحو الجائزة، لذلك هذه السلسلة قد انتهت نوبل الطبيعية تماما.

و"ذراع" الثاني من الحصانة - PD-1 - جاء في وقت لاحق إلى العيادة، على الرغم من أن هناك وافتتح قبل عدة سنوات. هذا الاستحقاق ينتمي إلى موظف في جامعة كيوتو في اليابان تاسوكو هونجو. ووتحديد زملائهالتعبير الناجم من PD-1، وهو عضو رواية جين المناعي الفصيلة، على موت الخلايا المبرمج PD-1 الجينات، وجد أن البروتين المقابلة ينتمي إلى الفصيلة المناعي، وأظهرت أنه مرتبط بطريقة أو بأخرى إلى موت الخلايا في نموذج الخلايا السرطانية.

حقيقة أن PD-1 يعمل كمنظم سلبية من الحصانة، وكان مجموعةإشراك PD-1 Immunoinhibitory مستقبلات عن طريق العروض رواية B7 عضو الأسرة لتنظيم سلبي من اللمفاويات التنشيط في عام 2000 وحده. وعلاوة على ذلك، في هذا العمل وجد شريك (يجند) PD-1 - البروتين الذي يدعى أيضا، PD-L1 (يجند من PD-1). وقد وجد أن الخلايا السرطانية غالبا ما تنتج الكثير من البروتين PD-L1 على سطحها. فكرة أن منع وأكد كل من PD-1 و PD-L1 وقد يؤدي إلى تفعيل المضادة للورم الحصانة في الفئران في نشرانتشار PD-1 يمنع الحصار الدموي للخلايا الورم سيئة المناعية عن طريق تعزيز تجنيد خلايا T المستجيب 2005.

بالفعل في عام 2006 أطلق عليه أول تجربة سريرية على البشر، نيفولوماب ومع ذلك، تمت الموافقة على أول لمكافحة PD-1 المخدراتOpdivo تاريخ الموافقة لعلاج السرطان فقط في عام 2014. وفي الوقت نفسه تمت الموافقة عليها ودواء ثان - pembrolizumabKeytruda تاريخ الموافقة من قبل الشركة ميرك. من بين أنواع السرطان ضد أي تأثير مضاد للPD-1 الأضداد، - تتقدم سرطان الجلد، سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، وسرطان الخلايا الكلوية، سرطان الغدد الليمفاوية، وغيرها.

آلية عمل مثبطات PD-1 و PD-L1. T خلية لديها على سطحها مستقبلات الخلايا التائية (TCR) وPD-1 مستقبل، من خلالها اللمفاويات يتفاعل مع كل من الخلايا العارضة للمستضد (APC)، مع وجود الخلايا السرطانية، والتي لديها بروتين PD-L1. الأجسام المضادة التي تعمل على منع كل من PD-1 و PD-L1 و، لا تعطي الخلايا السرطانية "تباطؤ" الاستجابة المناعية ضد ذلك.

ما الذي تغير في علاج السرطان

حتى وقت قريب، ويستند علاج السرطان على ثلاثة مبادئ رئيسية - جراحة، تشعيع الورم عن طريق الإشعاع والمضادة للسرطان العلاج الكيميائي، حيث كان الهدف هو غير محددة نسبيا، مع استثناءات قليلة، وتدمير سرعة تقسيم الخلايا السرطانية مع سمية المواد.

ومع ذلك، في بداية القرن XX والعلماء أدركوا أن الخلايا السرطانية - نفس الحصانة الهدف والبكتيريا والطفيليات، واتخذت المحاولات الأولى لأورام في علاج من تنشيط جهاز المناعة. ومع ذلك، رفضت فكرة الحصانة المضادة للسرطان في مرحلة ما. الاكتشافات التي تمت في مختبرات إليسون وهونجو، تغيرت جذريا وجهة النظر هذه، والعلاج "مثبطات نقاط التفتيش"، وخاصة الأجسام المضادة ضد PD-1 و PD-L1، هو الآن في مقدمة الدواء.

"في علم الأورام السريرية هي واحدة من أكبر الأحداث في التاريخ"، - يقول نائب المدير العام اسمه مركز القومي للبحوث أمراض الدم والأورام والمناعة ديما روجاتشيف ميخائيل Maschan. "نحن الآن فقط بداية لجني الفوائد التي جلبت تطوير هذا النوع من العلاج. الآن أنها سجلت خمسة (في الواقع ستة. - تقريبا. إد.)، هذه المجموعة من الأدوية، ووضع هناك العشرات إن لم يكن المئات من الجزيئات التي تستغل هذا المبدأ ".

ما هو الفرق بين هذه الأدوية من أكثر الأساليب التقليدية للعلاج؟ كما يتضح من النتائج الأولى من التجارب السريرية على المرضى الذين يعانون من شكل عدوانية من سرطان الجلد، العلاج أولا وافق "المانع نقطة تفتيش" زادأطول متابعة أكبر عدد من مرضى سرطان الجلد تعامل مع عروض إيبيليموماب البقاء على قيد الحياة بعض ما يصل إلى عشر سنوات مرات البقاء على قيد الحياة ونصف مقارنة مع العلاج الكيماوي التقليدي. وبالإضافة إلى ذلك، يتم تعيين المناعي للمرضى في الحالات التي لم يساعد العلاج الكيميائي القياسي أو المرض عاد. على سبيل المثال، من بين أنواع السرطان التي تمت الموافقة العلاج pembrolizumab - سرطان الرئة المنتشر ورئيس المتكررة وسرطان العنق. كثير من المرضى الذين يعانون من هذه التشخيصات العلاج الكيميائي لا يساعد.

وقال "حقيقة أن المرضى الذين يعانون من أورام على نطاق واسع، وخاصة سرطان الجلد، والآن هو مزيج من هذه مثبطات تفتيش من البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل، أي في الواقع علاج يمكن أن يتحقق في 30-40 في المئة الحالات. في بعض الأورام الأخرى، وتحسين جدا، والكثير جدا النتائج "، - يقول ميخائيل Maschan. "هذه هي بداية الطريق، ولكن نحن نعرف العديد من أنواع الأورام - وسرطان الرئة، وسرطان الجلد، والبعض الآخر الذي العلاج أثبتت فعاليتها، ولكن حتى أكثر من ذلك - التي درست فقط، بحثت الجمع بينها والأشكال التقليدية لل العلاج. عدد الأشخاص الذين نجوا عشرات الآلاف شكر قياس لهذا العلاج ".

ليس حلا سحريا

للأسف، على الرغم من نتائج واعدة، والعلاج "مثبطات نقطة تفتيش" لا يساعد الجميع. على سبيل المثال، عن بروتين PD-L1 الخلايا السرطانية، ليس كل الناس، لأن العلاج المناعي موجهة ضدها لن تنجح إذا لم يكن هناك البروتين. هناك أدلة على أن هذا النوع من العلاج هو أفضل لمساعدة المرضى الذين لديهم لسبب أو لآخر زيادة احتمال حدوث طفرات في الحمض النووي، بما في ذلك، تحت تأثير دخان التبغ أو الإشعاع. على سبيل المثال، أوصى pembrolizumab التي سبق ذكرها مثل الأورام والعلاج لا تعمل أو المنتشر في المرضى الذين يعانون من ضعف إصلاح الحمض النووي. هذا هو الحدث الأول في علاج السرطان عند أوصى المخدراتيحصل مستقلة الأنسجة السرطانية المخدرات الموافقة على المسار السريع من منظم الولايات المتحدة لعلاج الأورام تستند فقط على وجود بعض الطفرات، بغض النظر عن نوع الورم.

"السرطان - إن لم يكن مئات الآلاف من أمراض مختلفة، ولكل آلياته الخاصة، والمسارات الجزيئية التي بينما كان يعمل، ولا أحد سوف يأتي مع المخدرات التي هي فعالة في جميع أنواع السرطان في جميع المرضى. ولكن هذه الأدوية تساعد في أنواع مختلفة من الأورام، لأنها لا تعمل على مستوى العمليات الفردية في الخلايا السرطانية، وعلى مستوى النظام المناعي، "- يقول Maschan.

وبالإضافة إلى ذلك، فإن العلاج لا يخلو من الآثار الجانبية. أولا وقبل كل شيء، هو رد فعل المناعة الذاتية، لأن المخدرات قضية تفعيل نظام المناعة، "كلاب يحتقر بالسلاسل"، كما مايكل Maschan. العلاج "مثبطات نقطة تفتيش" يمكن أن يؤدي إلى التهاب مختلف الأجهزة. وبالإضافة إلى ذلك، فإن العقاقير تعمل بشكل جيد في البالغين، ولكن لا تعمل على الأطفال. وأخيرا، علاج حتى الآن للغاية، ومكلفة جدا.

"هذه الثورة لمست أساسا الأورام الكبار، هذه الدراسات في علم الأورام عند الأطفال ليست ثورة القيام به، وذلك لأن أورام الأطفال شيدت بيولوجيا بشكل مختلف، ونظام المناعة يراها سيئة للغاية، - وهو ما يفسر Maschan. - في روسيا، وافق رسميا للاستخدام ثلاثة عقاقير في هذه المجموعة. ولكن، للأسف، فإن سعر دورة واحدة من العلاج مرتفع جدا، ويقاس عليه في عشرات الآلاف من الدولارات سنويا. ومع ذلك، فإن الشركة الصيدلانية البيولوجية الروسية تعمل على تطوير الإصدارات المحلية من هذه الأدوية، وأنه من المرجح أنها سوف تظهر في المستقبل القريب في السوق بأسعار أقل. وأعتقد أن هذا يمكن أن يتوقع في السنة - اثنان "

نقرأ أيضا

• 15 علامات من السرطان الذي لا يمكن تجاهله النساء →
• 35 أسباب لماذا نحن أكثر حظا من آبائنا →
• الإجراءات الطبية، وبمرور وهو لا ننسى →